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Tipo do documento: Dissertação
Título: Polimorfismos genéticos relacionados à via da vitamina D em pacientes com cirrose com ou sem carcinoma hepatocelular
Autor: Brait, Beatriz de Jesus 
Primeiro orientador: Souza, Dorotéia da Rossi Silva
Primeiro coorientador: Silva, Rita de Cássia Martins Alves da
Primeiro membro da banca: Silva, Ana Elizabete
Segundo membro da banca: Duca, William José
Resumo: Cirrose, doenca hepatica caracterizada por fibrose, pode evoluir para carcinoma hepatocelular (CHC). Deficiencia de vitamina D tem sido relacionada a gravidade de doencas hepaticas cronicas. Ressalta-se o envolvimento de fatores geneticos no transporte e metabolismo da vitamina D, o que deve ser esclarecido na cirrose e CHC. Objetivo - Avaliar a associacao de polimorfismos geneticos da proteina transportadora da vitamina D (DBP-rs4588 e DBP-rs7041) e citocromo P450 familia 24 subfamilia A membro 1 (CYP24A1-rs6013897), em pacientes com cirrose com ou sem CHC, considerando perfil clinico-demografico, nivel serico de vitamina D e sobrevida. Casuistica e Metodos - Foram estudados 383 individuos, incluindo Grupo Total de pacientes (GTotal: N=158) com cirrose com ou sem CHC, distribuidos em Grupo 1 (G1): 60 com cirrose e CHC e Grupo 2 (G2): 98 com cirrose, e grupo controle sem hepatopatias (G3: N=225). Polimorfismos geneticos foram analisados por PCR em tempo real. Perfil clinico-demografico e habitos de vida foram obtidos por questionario e prontuario medico. Admitiu-se erro ƒ¿ de 5%. Resultados . Sexo masculino destacou-se em todos os grupos. Para DBP-rs4588 prevaleceu o genotipo homozigoto selvagem (C/C), particularmente nas mulheres em G3 (56,1%; G1=20%; P=0,0440). Ainda, para este polimorfismo, em G1, prevaleceram genotipos com pelo menos um alelo polimorfico (_/A: 80%; G3=43,9%; P=0,0440), assim como alelo A (G1=0,50; G2=0,21; P=0,0346). A frequencia do polimorfismo DBP-rs7041 foi semelhante nos grupos (P>0,05). Para CYP24A1-rs6013897, predominou o genotipo homozigoto selvagem (A/A) em G2 (11,2%) versus G1 (1,7%; P=0,0309), em cujos pacientes destacaram-se tambem genotipos com pelo menos um alelo polimorfico (_/T: G1=98,3%; G2=88,8%; P=0,0309). Desequilibrio de ligacao mostrou associacao alelica entre os pares DBP-rs4588-DBP-rs7041 em pacientes e controles (P=0,00000). O haplótipo CG destacou-se em pacientes (45,9%) e controles (51,3%), seguido de AT e CT (P>0,05). Subgrupos de pacientes e controles mostraram semelhança para níveis séricos de vitamina D e paratormônio (PTH) (P>0,05). Genótipos de DBP-rs4588 com pelo menos um alelo polimórfico (_/A) associaram-se a níveis reduzidos de vitamina D em pacientes (77,8%; controles: 14,3%; P=0,0406), e aumentados de vitamina D nos controles (76,9%) comparado ao genótipo selvagem (C/C: 23,1%; P=0,0166). Houve correlação positiva moderada entre vitamina D e PTH apenas no GTotal (R2= 0,3273). Destacaram-se como fatores independentes para cirrose tabagismo, etilismo e diabetes mellitus (DM), assim como para cirrose com CHC, exceto o tabagismo, acrescentando-se também, avanço da idade, sexo masculino, alelo polimórfico de CYP24A1-rs6013897 (_/T), hepatites virais e níveis séricos alterados de gama glutamil transpeptidase (GGT), alfa fetoproteina (AFP) e creatinina. Observou-se acréscimo de sobrevida no GTotal na presença do alelo polimórfico de DBP-rs7041, entretanto, com significância (P=0,0282) apenas no grupo geral (com ou sem transplante). Conclusão – Polimorfismos DBP-rs4588 (em mulheres) e CYP24A1-rs6013897 associam-se com cirrose e CHC, confirmam-se também como possíveis preditores etilismo, DM, avanço de idade, CYP24A1-rs6013897, níveis elevados de GGT, AFP, creatinina e hepatites virais; enquanto tabagismo, etilismo e DM para cirrose isolada. Polimorfismo DBP-rs4588 associa-se com níveis reduzidos de vitamina D em pacientes e aumentados nos controles, enquanto DBP-rs7041 confere acréscimo de sobrevida em pacientes com cirrose com ou sem CHC.
Abstract: Cirrhosis, liver disease characterized by fibrosis, may progress to hepatocellular carcinoma (HCC). Vitamin D deficiency has been linked to the severity of chronic liver disease. It is also worth mentioning the involvement of genetic factors in the transport and metabolism of vitamin D, which should be clarified in cirrhosis and HCC. Objective - To evaluate the association of genetic polymorphisms of the vitamin D binding protein (DBP-rs4588 and DBP-rs7041) and the cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1 (CYP24A1-rs6013897), in patients with cirrhosis with or without CHC, considering profile clinical-demographic, serum vitamin D and survival. Casuistic and Methods - We studied 383 subjects, including Group Total patients (GTotal: N=158) with cirrhosis with or without CHC, distributed in Group 1 (G1): 60 with cirrhosis and CHC and Group 2 (G2): 98 with cirrhosis, and the control group without hepatopathies (G3: N=225). Genetic polymorphisms were analyzed by real-time PCR. Clinical-demographic profile and life habits were obtained by questionnaire and medical record. A 5% error was acepted. Results – Male gender was highlighted in all groups. For DBP-rs4588, the wild homozygous genotype (C/C) prevailed in the groups, particularly in woman G3 (56.1%; G1=20%; P=0.0440). Also, for this polymorphism, in G1, genotypes with at least one polymorphic allele (_/A: 80%; G3=43.9%, P=0.0440), as well as allele A (G1=0.50 versus G2=0.21, P=0.0346). The frequency of DBP-rs7041 polymorphism was similar in the groups (P>0.05). For CYP24A1-rs6013897, the wild-type homozygous (A/A) genotype predominated in G2 (11.2%; G1=1.7%; P=0.0309), in which patients genotypes highlight with at least one allele polymorphic (_/T: G1=98.3%; G2=88.8%, P=0.0309). Linkage disequilibrium showed allelic association between DBP-rs4588-DBP-rs7041 pairs in patients and controls (P=0.00000). CG haplotype was observed in patients (45.9%) and controls (51.3%), followed by AT and CT (P>0.05). Subgroups of patients and controls showed similarity to serum levels of vitamin D and parathyroid hormone (PTH) (P>0.05). Genotypes of DBP-rs4588 with at least one polymorphic allele (_/A) were associated with reduced levels of vitamin D in patients (77.8%; controls=14.3%, P=0.0406), and increased vitamin D in controls (76.9%) compared to the wild-type genotype (C/C: 23.1%, P=0.0166). There was a moderate positive correlation between vitamin D and PTH only in GTotal (R2=0.3273). Highlight as cirrhosis independent factors smoking, alcoholism and diabetes mellitus (DM), as well as for cirrhosis with CHC, except smoking, also adding age advancement, male gender, polymorphic allele of CYP24A1-rs6013897 (_/T), viral hepatitis and altered serum levels of gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), alpha-fetoprotein (AFP) and creatinine. Survival increase in GTotal was observed in the presence of the polymorphic allele of DBP-rs7041, however, with significance (P=0.0282) only in the general group (with or without transplantation). Conclusion - DBP-rs4588 (in women) and CYP24A1-rs6013897 polymorphisms are associated with cirrhosis and CHC, also confirm possible predictors of alcoholism, DM, advanced age, CYP24A1-rs6013897, increased level of GGT, AFP, creatinine and viral hepatitis; while smoking, alcoholism and DM for isolated cirrhosis. DBP-rs4588 polymorphism is associated with reduced levels of vitamin D in patients and increased in controls, whereas DBP-rs7041 confers increase survival in patients with cirrhosis with or without CHC.
Palavras-chave: Polimorfismo Genético
Polymorphism, Genetic
Carcinoma Hepatocelular
Carcinoma, Hepatocellular
Vitamina D
Vitamin D
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto
Sigla da instituição: FAMERP
Departamento: Faculdade 1::Departamento 1
Programa: Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Citação: Brait, Beatriz de Jesus. Polimorfismos genéticos relacionados à via da vitamina D em pacientes com cirrose com ou sem carcinoma hepatocelular. 2019. 135 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde) - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Identificador do documento: 1517
URI: http://bdtd.famerp.br/handle/tede/631
Data de defesa: 26-Jun-2019
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